王宁利教授解读Nature研究

来源:【医师报】

王宁利教授解读Nature研究(王宁利教授解读Nature研究)(1)

2015年5月30日下午,61岁的重庆女作家胰腺癌患者杜虹在病床上平静地离开了人世。而在隔壁房间里,两名来自美国的外科医生已经等待了8个小时,他们将她的遗体头部进行初步冷冻处理,随后运往美国长期保存在-196℃液氮环境中,待50年后医学进步寻求复活的可能性。[1]

这是我国首例参与人体冷冻保存以待“复活”的案例。尽管“死而复生”听起来像是天方夜谭,但科学家们正锲而不舍向着这一目标努力。

近日,美国犹他大学和斯克里普斯研究所在《Nature》杂志上发表了一篇论文描述了他们“复活”器官捐献者眼中的视网膜细胞并恢复了它们之间的“交流”的过程,甚至可以达到视网膜细胞在活眼中调节人类视觉的程度。研究人员称,“在器官捐献者死亡后长达五个小时内获得的眼睛中,这些细胞对明亮的光线、彩色的光线,甚至是非常微弱的闪光都有了反应。”[2-3]

作为首个在死后视网膜中观察到 b 波的记录,该研究引发广泛关注。那么,复活一只人类的眼睛到底有多难?我国学者如何看待这项研究?医师报特邀北京同仁眼科中心主任、中国医学科学院学部委员王宁利教授首都医科大学附属北京同仁医院博士后程英深入探讨。

恢复人类视觉最敏感的

黄斑感光到底有多难?

发表在《Nature》上的这项研究中,研究人员先摘取了死后小鼠的视网膜,恢复了光感受器和双极细胞的光反应。随后,研究人员对死亡后 20 分钟内获取到器官捐献者的视网膜进行多次尝试,最终在黄斑中恢复在活眼中看到的特定电信号——b 波,表明研究人员恢复了眼睛感光和将感光结果传递给其他细胞之间的能力。

王宁利教授向医生报记者介绍了这项研究最大的挑战:恢复黄斑感光。与喜欢夜间活动的啮齿类所不同的是,人类视网膜结构非常复杂,具有特殊的黄斑结构,能够看到更多细节并辨别丰富颜色,主要体现在4个方面。

(1)大小:人视网膜的直径约为40 mm,而小鼠的视网膜直径仅为5 mm左右,更大的视网膜面积提示人视网膜解剖结构的复杂及细胞类型的多样性。

(2)光感受器分布差异:灵长类视网膜的感光细胞密度分布是不均匀的,在中央视网膜区域视锥细胞密度高,而在周围视网膜视杆细胞密度高。啮齿类动物视网膜感光细胞密度分布基本是均匀的。

(3)中心凹结构:视网膜上的黄斑中心凹是灵长类动物视网膜的一个重要特征,在该部位只有视锥细胞,没有视杆细胞。而在啮齿类动物中,是不存在该结构的。

(4 ) 其他视网膜细胞差异:人视网膜约有100万个神经节细胞,主要集中在中央视网膜区域,在该区域节细胞层约由6-8层细胞组成,越往周边节细胞层逐渐变薄,细胞密度分布差异大。在啮齿动物视网膜中,节细胞层为单层细胞,细胞密度分布差异小。由于人视网膜细胞类型众多,细胞间的信号交流也更加紧密,当受到损伤时,人视网膜更不容易恢复感光和神经信号交流。

程英补充道,这项研究之所以将黄斑作为重点研究对象是由于该解剖结构的特殊性,首先黄斑位于视网膜中心,该区域集中着大量视锥细胞,密度最高,因此是形成视觉的关键部位,是视觉最敏感的区域。黄斑区一旦发生疾病,视力将明显异常。因此,深入了解黄斑结构、功能是研究重点。

视网膜对缺血、缺氧因素敏感

不具“复活”的优势

通常来说,死亡是不可逆的。那么,视网膜是否具有一些容易“复活”的优势,更容易刺激产生电信号?

王宁利教授介绍说,视网膜是通过光电转换产生视觉的部位,视网膜上分布着大量的神经元胞体和轴突,神经元活动活跃,同时与周围的胶质细胞、双极细胞等产生细胞信号交流,对氧气和能量的需求大,因此对缺血、缺氧等不良刺激因素敏感,并不具有易“复活”的优势

程英表示,在《Nature》上的这项研究中,Frans Vinberg团队通过特殊设计的运输装置来恢复器官捐献者视网膜的氧合和其他营养供应,利用ERG在离体视网膜中检测到了在活人眼睛中才有的神经电信号b波,因此,该研究对于视网膜移植治疗研究有很好地参考和推动意义。

(图片来源:千库网)

复明整只眼睛难度巨大

有可能保持部分生理功能

该研究团队在器官捐献者死亡后长达5小时获取的眼球中,通过特殊的复能和运输手段,使视网膜上的感光细胞保存一定功能和相互间的细胞交流。那是否可以认为,不只是视网膜,死后的整只眼睛也能够完全复明?

王宁利教授表示,视网膜是光电转换的重要部位,是成像最重要的结构之一,保存了视网膜功能是推进视网膜移植治疗的一个重要进展。通过改进眼球处理保存手段,未来也许会获得死后眼睛仍在一定时间内保持部分生理功能的技术。但考虑到整个眼球移植的手术操作,包括血管、视神经结构及功能的恢复,难度很大

可为视网膜移植手术提供参考

王宁利教授表示,这项研究可为视网膜移植的发展提供一定的参考意义。Frans Vinberg研究团队观察到了这些器官捐献者视网膜感光细胞之间的交流,但振幅、潜伏期及视网膜其他层间的细胞交流难以恢复到活人视网膜中的程度,未来的研究方向可围绕改进保存技术或添加保护性细胞因子进行。同时,通过不断的技术改进,可逐步尝试在啮齿类、灵长类动物中进行有一定功能的视网膜的同种异体移植实验,评价其治疗潜力。

另一方面,视网膜移植手术精细,需要将移植物无缝安置在受体现有的视觉回路中,且需要考虑组织排斥的问题,因此,视网膜移植仍是一项有挑战性的工作。

程英进一步补充,这项研究在捐献者的视网膜中恢复了感光细胞,并检测到只有活人中才有的ERG 电生理信号b波,ERG b波或许在今后的研究中可考虑作为评价体外视网膜感光功能的指标。通过进一步灵长类动物实验,有望未来将这种技术应用于视网膜病变患者的治疗中,如老年性黄斑变性。目前,该研究恢复了视杆和视锥细胞间的交流,由于感光细胞间的连接通路较短,如何恢复视网膜上其他细胞交流仍是未来需要关注的研究方向。另外,该研究的关键技术和结果可类比应用于其他类型的中枢神经系统病变治疗中

“死而复生”类研究思考:

以尊重生命与人格尊严为基准

我们需要思考,视网膜中的感光细胞是真的死而复生吗?”王宁利教授提出疑问,“这项研究中的感光细胞更类似于由于机体死亡后内环境改变造成感光细胞缺血缺氧从而出现濒临死亡状态的‘休克’,而通过外界特殊干预手段恢复离体视网膜环境,使其功能暂时得到恢复。

王宁利教授认为,此类“死而复生”相关的研究引起的伦理争议需要引起重视。目前对于脑死亡的定义为全脑组织神经元出现不可逆性的死亡过程。已知视网膜是中枢神经系统的延伸,与中枢神经具有多种共性。那么,该研究在捐献者死亡后重新复能了感光细胞则促使我们思考,脑死亡中的神经元在短期内是否真的不可逆转?神经元不可逆死亡的评价指标是否需要更新?从伦理角度如何定义死亡的界限?2019年同在《自然》杂志上报道的一篇让死亡4小时后的猪脑恢复脑循环和部分脑细胞功能的研究已引发广泛的伦理争论,由于在此研究中,研究者虽然恢复了猪脑部分功能,但并未恢复其意识,这对以往脑死亡的定义提出了挑战。

因此,这类“死而复生”类研究提示,对于伦理学规范的制定仍需进一步完善,警惕在尚未完全了解前打开潘多拉魔盒,要以尊重生命与人格尊严为基准

专家介绍

王宁利 教授

教授、北京同仁眼科中心主任

中国医学科学院学部委员

全国防盲技术指导组组长

首都医科大学眼科学院院长

国际眼科学院院士

亚太眼科学会主席

中国医师协会眼科医师分会会长

《中华眼科杂志》总编辑

国家眼科诊断与治疗工程技术研究中心主任

程英

首都医科大学附属北京同仁医院博士后

博士期间于Harvard大学医学院交流学习

独立第一作者发表SCI文章4篇

主持北京市博士后课题一项,同时参与国家自然科学基金面上项目和重点项目各一项

参考文献

[1]《女作家逝世后冷冻头颅期待复活 不久或进行第二例》.新京报

[2] Abbas, F., Becker, S., Jones, B.W. et al. Revival of light signalling in the postmortem mouse and human retina. Nature (2022).

[3] https://www.eurekalert.org/news-releases/952233

排版:管颜青

编辑:管颜青

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